Наконец, был раскрыт генетический механизм, который может объяснить, почему некоторые люди более подвержены злоупотреблению алкоголем, чем другие.
Патологическая зависимость от алкоголя представляет собой серьезную глобальную проблему в сфере здравоохранения, однако биологические механизмы, лежащие в ее основе, до сих пор оставались неясными. Генетические исследования на людях неоднократно устанавливали связь группы генов CHRNA5-A3-B4 с зависимостями от никотина и алкоголя. Эти гены кодируют компоненты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов — белков, которые участвуют в передаче сигналов в нервной системе.
Сложность заключалась в том, что, если намеренно «отключить» ген chrna3 у млекопитающего на стадии зародыша, то после рождения оно не выживет, поэтому учёные не имели возможности изучать поведение таких особей во взрослом состоянии. Специалисты из Университета Сингапура нашли способ обойти это препятствие, использовав в качестве экспериментальной модели рыбок данио рерио — у них также есть ген chrna3, и, что наиболее важно, особи с отключённым геном выживают и достигают зрелости — значит, их поведение можно исследовать.
С помощью технологии CRISPR-Cas9 ученые создали линию рыбок с неработающим геном chrna3 и сравнили их поведение с обычными особями. Для эксперимента была использована специальная установка, где рыбки могли самостоятельно выбирать — заплывать в зону, где автоматически выделялся раствор алкоголя, или в контрольную зону с водой.
Рыбки с активным геном chrna3 демонстрировали характерную двухфазную реакцию: при низких концентрациях спирта они проявляли интерес и проводили больше времени в «алкогольной» зоне, но когда концентрация увеличивалась, начинали её избегать. Это типичная реакция — в низких дозах алкоголь оказывает на мозг эффект вознаграждения, но в больших количествах становится неприятным.
Мутантные рыбки, у которых ген chrna3 был отключен, демонстрировали иное поведение. Они также сначала проявляли интерес к алкоголю, но не переключались на избегание при повышении концентрации. Механизм отвращения у них оказался притуплён или отсутствовал, в результате чего рыбки подвергали себя воздействию значительно больших объемов алкоголя.
Дополнительные тесты показали, что данио с отключённым геном устойчивы к седативным эффектам алкоголя и продолжают активно плавать при концентрациях, которые значительно замедляют движения обычных рыбок. Анализ экспрессии генов в мозге выявил значительные компенсаторные изменения — около 1600 генов изменили свою активность, включая гены рецепторов глутамата и ГАМК.
