Генные мутации проявляются на широком фенотипическом ландшафте с множеством участков ДНК. Для их выявления и коррекции эксперты предложили новый метод.
Исследования в области управления генными сетями ранее осуществлялись на основе одиночных клеточных паттернов «стимул-реакция». В последнее время предложены методы, ориентированные на комплексный анализ сложных генных сетей для определения не отдельных случайных реакций, а устойчивых мишеней целенаправленного управления. Однако эти мишени необходимо сначала обнаружить.
Команда из Корейского передового института науки и технологий (KAIST) успешно создала универсальный метод, который позволяет выявить мишени генного контроля в измененных клеточных генных сетях и восстанавливать их. Ожидается, что это достижение найдет обширное применение в новых направлениях противораковой терапии, таких как обратимость рака, разработка медикаментов, прецизионная медицина и перепрограммирование генов для клеточной терапии.
Группа под руководством профессора Кван-Хен Чо с кафедры био- и нейроинженерии разработала и протестировала методику, позволяющую восстановить измененные паттерны клеточных реакций на стимулы до нормальных значений с применением алгебраического подхода. Этот метод представляет генные сети в виде математических уравнений и находит мишени контроля с помощью вычислений в рамках так называемой алгебраической геометрии. Это раздел математики, в котором решения уравнений и неравенств представляются не числами или множествами чисел, а геометрическими объектами (точками, кривыми, криволинейными поверхностями и стереометрическими телами).
Исследовательская группа продемонстрировала сложные взаимодействия между генами внутри клетки в формате «логической схемы» (булевой сети). На основании этого, ученые визуализировали реакцию клетки на внешние стимулы в виде «ландшафтной карты» (фенотипического ландшафта).
С применением математического метода, именуемого полутензорным произведением, они разработали способ быстрого и точного расчета того, как изменится общий клеточный ответ при контроле определенного гена. Тем не менее, поскольку ключевые гены, определяющие реальные клеточные реакции, исчисляются тысячами, расчеты оказываются чрезвычайно сложными. Для решения этой задачи исследователи использовали метод численной аппроксимации (приближение Тейлора) для упрощения расчетов. Иными словами, они преобразовали сложное уравнение в более простую формулу, получив при этом практически идентичные результаты.
Благодаря этому команда смогла вычислить, какого стабильного состояния (аттрактора) достигнет клетка, и предсказать, как изменится состояние клетки при контроле конкретного гена. В результате удалось определить основные мишени для контроля генов, способные восстановить патологические клеточные реакции до состояний, наиболее близких к нормальным.
Команда профессора Чо применила разработанную технологию управления к различным генным сетям и подтвердила, что она может точно предсказывать цели контроля генов, которые восстанавливают измененные модели реакций клеток до нормальных значений. В частности, применив его к сетям клеток рака мочевого пузыря, они определили гены-мишени для контроля, способные восстановить измененные реакции до нормальных.