Причины, по которым многообещающие медикаменты «не срабатывают» и оказываются провальными: взгляд исследователей

Препарат считали неэффективным до тех пор, пока его не протестировали в условиях, приближенных к человеческому организму. На другое лекарственное средство возлагали надежды, но они не оправдались. Ученые объяснили причины этогоМногие удивляются, почему процесс тестирования новых лекарств занимает так много времени. Новое исследование частично объясняет, почему это происходит. При этом даже длительное тестирование не всегда соответствует ожиданиям.Источник: Unsplash

Исследователи из Северо-Западного университета (штат Иллинойс) обнаружили, что некоторые медикаменты могут необоснованно считаться неэффективными из-за условий, в которых проводятся испытания. Исследование показало, что температура тела, концентрация микроэлементов внутри клеток и другие факторы способны существенно изменять поведение препаратов и их взаимодействие с биологическими мишенями. Результаты опубликованы в журнале Nature Structural & Molecular Biology.

Авторы исследования сосредоточились на белке TRPM4 — ионном канале, который участвует в регуляции сердечного ритма, иммунных реакций и других жизненно важных процессов организма. В стандартных лабораторных условиях ученые протестировали соединение трифенилфосфиноксид (TPPO) и не зафиксировали заметного воздействия на TRPM4. Однако ситуация кардинально изменилась, когда эксперименты проводились при температуре человеческого тела (37°C) и физиологически реалистичных уровнях кальция. В этих условиях вещество оказалось мощным активатором синтеза белка.

Один и тот же препарат может действовать по-разному — и это зависит от клетки

Результаты испытаний соединения Necrocide-1 (NC1) оказались еще более неожиданными. При низкой концентрации кальция оно активировало TRPM4, как и ожидалось. Но когда уровень кальция повышался — например, как это происходит в поврежденных или находящихся в стрессе клетках, — действие препарата практически исчезало. Иными словами, эффективность молекулы зависела не только от ее химической структуры, но и от состояния самой клетки.

Чтобы выяснить механизм этого эффекта, исследователи применили криоэлектронную микроскопию. Выяснилось, что участок белка, к которому присоединяются лекарства, изменяет свою форму в зависимости от температуры и уровня ионов Ca2+. Эти структурные изменения напрямую воздействуют на способность молекул связываться с белком и изменять его функции.

Авторы предлагают новую концепцию — «фармакологию, учитывающую среду». Ее суть заключается в разработке препаратов, которые будут активироваться только в определенных патологических условиях, например, в поврежденных тканях с аномально высоким содержанием кальция. Такой подход может повысить точность терапии и снизить побочные эффекты.