У белка-убийцы обнаружили уязвимость. Десятилетние исследования привели к неожиданной находке: ученые разработали молекулу XL20, способную воздействовать на токсичный белок TDP-43 — инициатор бокового амиотрофического склероза.
Ученые достигли важного прогресса в разработке нового подхода к лечению бокового амиотрофического склероза (БАС). Они выявили небольшой участок белка TDP-43, который отвечает за его токсическое воздействие на двигательные нейроны, и создали экспериментальный препарат XL20, который может связываться именно с этой областью. В ходе доклинических испытаний соединение продемонстрировало защиту нервных клеток, снижение мышечной слабости и увеличение продолжительности жизни лабораторных животных. Результаты многолетних исследований опубликованы в журнале Science Translational Medicine.
Белок TDP-43 считается одним из основных факторов, способствующих развитию БАС. Патологические изменения в структуре этого белка выявляются у 97% пациентов. Однако ученым не удавалось ранее найти дефектный участок, который можно было бы заблокировать, не нарушая нормальные функции всего белка. Исследовательская группа потратила около десяти лет на определение такой мишени. Выяснилось, что небольшой фрагмент белка почти не изменился в процессе эволюции — от мышей до человека, а многие мутации, способствующие заболеванию, сосредоточены именно в этой области. После удаления этого участка у мышей гибель двигательных нейронов значительно сократилась, при этом обычные полезные функции TDP-43 были сохранены.
Прямо к цели через защитный барьер мозга
После серии испытаний ученые выбрали соединение XL20, которое связывается с уязвимой областью белка. Одним из ключевых достоинств препарата является его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер — естественную защиту мозга, через которую большинство медикаментов не могут пройти. Наличие ГЭБ остается одной из основных трудностей при разработке средств против нейродегенеративных заболеваний.
В экспериментах на мышах XL20 увеличил медианную продолжительность жизни примерно на неделю — это значимый результат с учетом краткосрочной жизни животных, используемых в моделях БАС. Кроме того, препарат защищал двигательные нейроны и снижал выраженность мышечной слабости. Подобный эффект исследователи также наблюдали в лабораторной модели на человеческих моторных нейронах: XL20 был способен обратить некоторые повреждения, вызванные патологическим TDP-43.