До сих пор химиотерапия при заболеваниях крови была сосредоточена на подавлении внутренних клеточных структур. Новая методика ориентирована на внешние белки мембран раковых клеток. С помощью ферментов-протеаз ученые смогли остановить их инвазивное распространение.
Исследование, проведенное Институтом цитологии РАН (ИНЦ РАН, Санкт-Петербург) с участием сотрудников Городской клинической больницы № 31 (Санкт-Петербург) и Института биоорганической химии имени академиков Шемякина и Овчинникова (Москва), продемонстрировало перспективность новой методики лечения лейкозов. Значительное уменьшение способности клеток рака крови к миграции и инвазии может быть достигнуто за счет активации определенных ионных каналов в мембранах этих клеток. Мишенью терапии станут белки мембран злокачественных лейкоцитов, а не труднодоступные внутриклеточные структуры. Работа опубликована в American Journal of Physiology: Cell Physiology.
Ранее онкогематология рассматривала в качестве целей лекарственной терапии внутриклеточные белки-регуляторы — онкосупрессоры, киназы, факторы транскрипции генов. Взаимодействие с ними требовало преодоления молекулами препарата плазматической клеточной мембраны. Этот барьер снижал эффективность клеточной онкотерапии, увеличивал расход препаратов и создавал риск побочных эффектов. Встал вопрос о поиске белковых мишеней непосредственно на мембране клетки.
В структуре мембраны ученых особенно заинтересовали ионные каналы. Эти белковые структуры формируют поры, селективно проницаемые для ионов Na+, K+, Cl— и Ca2+. Ионные каналы играют ключевую роль в регулировании обмена веществ в клетках, включая гемопоэтические, которые являются предшественниками всех остальных кровяных телец. Именно на этапе стволовых клеток при неблагоприятных условиях начинается их перерождение в опухолевые.
Исследователи ИНЦ РАН сосредоточились на эпителиальных натриевых каналах (ENaC) — разновидности мембранных белков, отвечающих за транспортировку ионов натрия, водно-солевой обмен в тканях, процессы пролиферации (разрастания тканей при их повреждении), апоптоза (планового саморазрушения клеток). Натриевые каналы также играют непосредственную роль в миграции перерожденных лейкоцитов и их инвазии в здоровые ткани костного мозга. Ученые предположили, что активность ENaC можно регулировать с помощью расщепляющих белки внеклеточных сериновых протеаз и решили проверить свою гипотезу.
В ходе экспериментов с опухолевыми клетками человека было подтверждено, что специфические ферменты снижают подвижность клеток рака крови за счет регуляции объема поступающих ионов Na+.
Исследовались два фермента-протеаза — α-химотрипсина и плазмина. Плазмин в организме человека отвечает за растворение тромбов и находится в плазме крови, за что и получил свое название. Фермент α-химотрипсина присутствует в организме всех позвоночных животных и вырабатывается поджелудочной железой как протеолитик (расщепитель белков в пищеварительном тракте).