Хромосомы X и Y долгое время рассматривались как нечто вроде второстепенных элементов, связанных с половыми гормонами: X считается «женской», а Y — «мужской», а все остальное зависит от яичников, яичек и гормонов эстрогена и тестостерона. Серия недавних исследований демонстрирует, что такой подход слишком упрощен.
Статины — одни из наиболее часто назначаемых в мире медикаментов для снижения уровня холестерина. Тем не менее, у них имеются побочные эффекты, включая мышечные боли, которые наблюдаются у женщин в два раза чаще, чем у мужчин. Когда генетик Карен Рью из Медицинской школы Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе начала исследовать причины этих различий, она предполагала, что ответ будет связан с половыми гормонами.
Однако данные указали на другого виновника — X-хромосому. Независимо от того, имели ли мыши женские или мужские половые железы, особи с двумя X-хромосомами оказывались более подвержены побочным эффектам статинов. Основным фактором стал единственный ген на X-хромосоме. Исследование даже предложило возможный способ уменьшения побочных эффектов: рыбий жир включает жирную кислоту DHA (докозагексаеновая), которая истощается у женщин, принимающих препараты, и добавка помогает устранить некоторые метаболические эффекты у самок мышей.
Открытие Рью — это лишь один из множества результатов, показывающих, что гены на половых хромосомах и методы их регуляции имеют значительное влияние на здоровье и заболевания. У женщин с нормальным генотипом две X-хромосомы, у мужчин — X и Y. У женщин одна из X-хромосом обычно «заглушается», чтобы оба пола имели примерно равное количество активных генов X-хромосомы в каждой клетке. Однако некоторые гены умудряются «избежать» этого процесса инактивации.
Хотя о таких «беглецах» известно давно, их фундаментальное влияние на здоровье начинает проясняться только сейчас, утверждает Эдит Херд, занимающаяся исследованием инактивации X-хромосом в Институте Фрэнсиса Крика в Лондоне. Ускользающие гены X-хромосомы, подобно генам Y, оказываются важными факторами половых различий при аутоиммунных заболеваниях, раке, сердечно-сосудистых и метаболических болезнях, деменции, аутизме и других нарушениях развития нервной системы.
В работе Рью геном-«беглецом» оказался KDM5C. Увеличенная экспрессия этого гена у мышей XX делала синтез жирных кислот, включая DHA, более подверженным нарушениям от статинов. Уменьшение половых различий путем снижения числа генов KDM5C у самок вдвое уменьшало побочные эффекты.
Одним из самых заметных половых различий являются аутоиммунные процессы, когда иммунная система начинает атаковать собственные клетки организма: около 80% пациентов с аутоиммунными заболеваниями — женщины. Ученые все яснее понимают, что в этом процессе ключевую роль играет именно неактивная X-хромосома. Один из генов-«беглецов» на ней — TLR7, кодирующий иммунный рецептор. Более высокая доза белка может обеспечивать преимущество в борьбе с вирусами, но чрезмерные уровни TLR7 могут вызывать аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка.