Новый подход позволяет «перепрошивать» перспективные лекарственные молекулы — терапевтические пептиды — в более компактную и устойчивую форму.
Речь идет о процессе макроциклизации — превращении линейного пептида в замкнутое кольцо. Исследования показывают, что такие кольцевые пептиды более устойчивы к разрушению в организме, дольше сохраняют активность и лучше взаимодействуют с биологическими мишенями. Однако проблема заключается в том, что замыкание цепи часто требует сложных и дорогостоящих химических процессов, особенно на поздних стадиях разработки лекарства.
Исследователи из Университета Юты обнаружили, что фермент PapB способен выполнять эту задачу быстро и эффективно, практически «по щелчку». Этот фермент из семейства radical SAM формирует особые связи в белках. В эксперименте PapB соединял концы пептидов семейства GLP‑1 (включая семаглутид, действующее вещество препарата Оземпик), создавая прочную тиоэфирную связь «серо-углерод». В итоге молекула превращалась в аккуратное кольцо — без необходимости добавления специальных «лидерных» участков, по которым фермент обычно распознает цель.
Особенно важно, что PapB оказался удивительно универсальным. Он корректно работал даже в случаях, когда в пептид встраивали «нестандартные» аминокислоты, которые широко применяются в современных препаратах. Это означает, что фермент не разрушал сложную архитектуру существующих лекарств, а лишь добавлял к ним компактное кольцо в нужной позиции. Учёные протестировали три различных GLP‑1‑подобных пептида, и во всех случаях PapB успешно переводил их из линейной формы в циклическую.
Основная практическая задача работы — улучшить стойкость таких препаратов к ферментам-протеазам, которые в организме быстро разрезают пептиды на части. Кольцевая структура «прячет» уязвимые концы цепи, делая молекулу менее заметной для многих протеаз. Это может увеличить период полураспада лекарства и позволить ему дольше оказывать терапевтический эффект при той же или даже меньшей дозе. Для пациентов это может означать реже проводимые инъекции, более стабильный контроль уровня сахара в крови и массы тела, а также, возможно, снижение частоты побочных эффектов благодаря более точной настройке действия препарата.
Авторы исследования — химик Ваге Бандарян и аспирант Карстен Истман — уже создали стартап Sethera Therapeutics и разработали платформу PolyMacrocyclic Peptide (pMCP) для поиска и модификации таких кольцевых пептидов. Их подход особенно ценен тем, что это ферментативный, «чистый» шаг на поздней стадии: его можно добавлять к уже разработанным молекулам, не перестраивая всю схему синтеза.
Потенциал новой технологии выходит далеко за рамки препаратов GLP‑1. С проблемой быстрого распада в организме сталкиваются любые пептидные лекарства — от противоопухолевых до противомикробных. Универсальный фермент, который аккуратно соединяет молекулу в кольцо, может стать важным инструментом для разработки следующего поколения пептидных препаратов.
Фото: hi-tech.mail.ru